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Da Ribeiro M., Barbosa C., Correia P., Torrao L., Neves Cardoso P., Moreira R., Falcao-Reis F., Falcao M., Pinheiro-Costa J.
Margherita Ribeiro,1,2,*Margherita Ribeiro, 1.2*Claudia Barbosa, 3 anni*Claudia Barbosa, 3 anni*2 Bio Facoltà di Medicina – Facoltà di Medicina dell'Università di Porto, Porto, Portogallo 3 Facoltà di Medicina dell'Università di Porto, Porto, Portogallo;4Dipartimento di Chirurgia e Fisiologia, Facoltà di Medicina, Università di Porto, Porto, Portogallo4 Dipartimento di Chirurgia e Fisiologia, Facoltà di Medicina, Università di Porto, Porto, Portogallo *Questi autori hanno contribuito ugualmente a questo lavoro.Hernâni Monteiro Porto, 4200-319, Portogallo, email [email protected] Scopo: Abbiamo valutato la superficie posteriore corneale regolata per lo stesso Best Fit Sphere Back (BFSB) tra le misurazioni della scala temporale (AdjEleBmax) e il raggio BFSB (BFSBR) L'altezza massima stesso è stato utilizzato come nuovo parametro tomografico per registrare la progressione della dilatazione e confrontato con gli ultimi parametri affidabili della progressione del cheratocono (KK).Risultati.Abbiamo valutato Kmax, indice D, raggio di curvatura posteriore e punto di taglio ideale da 3,0 mm al centro del punto più sottile (PRC), EleBmax, BFSBR e AdjEleBmax come parametri indipendenti per registrare la progressione KC (definita come due o più variabili), abbiamo trovato sensibilità del 70%, 82%, 79%, 65%, 51% e 63% e 91%, 98%, 80%, 73%, 80% e 84% di specificità per rilevare la progressione del KC..L'area sotto la curva (AUC) per ciascuna variabile era rispettivamente di 0,822, 0,927, 0,844, 0,690, 0,695, 0,754.Conclusione: rispetto a EleBmax senza alcuna regolazione, AdjEleBmax ha una specificità più elevata, un'AUC più elevata e prestazioni migliori con una sensibilità simile.AUC.Poiché la forma della superficie posteriore è più asferica e curva rispetto alla superficie anteriore, il che può aiutare a rilevare i cambiamenti, suggeriamo di includere AdjEleBmax nella valutazione della progressione del KC insieme ad altre variabili per migliorare l'affidabilità della nostra valutazione clinica e la diagnosi precoce.progressioni.Parole chiave: cheratocono, cornea, progressione, migliore forma dorsale sferica, altezza massima della superficie posteriore della cornea.
Il cheratocono (KK) è l'ectasia corneale primaria più comune.Ora è considerata una malattia cronicamente progressiva bilaterale (sebbene asimmetrica) che porta a molteplici cambiamenti strutturali seguiti da assottigliamento stromale e cicatrici.1,2 Clinicamente, i pazienti presentano astigmatismo irregolare e miopia, fotofobia e/o diplopia monoculare con visione alterata, acuità visiva massimamente corretta (BCVA) e ridotta qualità della vita.3,4 Le manifestazioni di RP di solito iniziano nella seconda decade di vita e progrediscono fino alla quarta decade, seguite dalla stabilizzazione clinica.Il rischio e il tasso di progressione sono più elevati nelle persone di età inferiore ai 19 anni.5.6
Sebbene non esista ancora una cura definitiva, l'attuale trattamento per il cheratocono oculare ha due obiettivi importanti: migliorare la funzione visiva e arrestare la progressione della dilatazione.7,8 Il primo può essere visto in occhiali, lenti a contatto rigide o semirigide, anelli intracorneali o in trapianti di cornea quando la malattia è troppo grave.9 Quest'ultimo obiettivo è il Santo Graal di queste terapie per i pazienti, attualmente realizzabili solo attraverso il crosslinking.Questa operazione porta ad un aumento della resistenza biomeccanica e della rigidità della cornea e impedisce un'ulteriore progressione.10-13 Anche se questo può essere fatto in qualsiasi fase della malattia, il massimo beneficio si ottiene nelle prime fasi.14 Dovrebbero essere compiuti sforzi per rilevare precocemente la progressione e prevenire un ulteriore deterioramento e per evitare trattamenti non necessari di altri pazienti, riducendo così il rischio di complicanze incrociate come infezione, perdita di cellule endoteliali e grave dolore postoperatorio.15.16
Nonostante numerosi studi volti a definire e rilevare la progressione,17-19 non esiste ancora né una definizione coerente della progressione della dilatazione né un modo standardizzato per documentarla.9,20,21 Nel Global Consensus on Keratoconus and Dilated Diseases (2015), la progressione del cheratocono è definita come un cambiamento sequenziale in almeno due dei seguenti parametri topografici: inclinazione corneale anteriore, inclinazione corneale posteriore, assottigliamento e/o spessore della cornea Il tasso di cambiamento aumenta dal perimetro al punto più sottile.9 Tuttavia, è ancora necessaria una definizione più specifica di progresso.Sono stati compiuti sforzi per trovare le variabili più robuste per rilevare e spiegare i progressi.19:22–24
Dato che la forma della superficie corneale posteriore, più asferica e curva rispetto alla superficie anteriore, può essere utile per rilevare i cambiamenti,25 lo scopo principale di questo studio è stato quello di valutare le caratteristiche del massimo angolo di elevazione corneale posteriore.adattato alla stessa area più adatta.La misurazione della scala temporale (BFSB) (AdjEleBmax) e il raggio BFSB (BFSBR) da soli sono serviti come nuovi parametri per registrare la progressione della dilatazione e li hanno confrontati con i parametri più comunemente usati per la progressione KC.
Un totale di 113 occhi di 76 pazienti consecutivi con diagnosi di cheratocono sono stati esaminati in questo studio di coorte retrospettivo presso il Dipartimento di Oftalmologia dell'Ospedale Centrale dell'Università di São João, in Portogallo.Lo studio è stato approvato dal comitato etico locale del Centro Hospitalar Universitário de São João/Faculdade de Medicina da Universidade do Porto ed è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki.Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti e, se il partecipante ha meno di 16 anni, dal genitore e/o dal tutore legale.
I pazienti con KC di età compresa tra 14 e 30 anni sono stati identificati e inclusi in sequenza nel nostro follow-up oftalmico e corneale durante ottobre-dicembre 2021.
Tutti i pazienti selezionati sono stati seguiti per un anno da uno specialista della cornea e sono stati sottoposti ad almeno tre misurazioni tomografiche Scheimpflug (Pentacam®; Oculus, Wetzlar, Germania).I pazienti hanno smesso di indossare le lenti a contatto almeno 48 ore prima delle misurazioni.Tutte le misurazioni sono state eseguite da un ortopedico qualificato e sono state incluse solo scansioni con un controllo di qualità di "OK".Se la valutazione automatica della qualità dell'immagine non è contrassegnata come "OK", il test verrà ripetuto.Sono state analizzate solo due scansioni per ciascun occhio per rilevare la progressione, con ciascuna coppia separata da 12 ± 3 mesi.Sono stati inclusi anche gli occhi con KC subclinico (in questi casi, l'altro occhio deve aver mostrato chiari segni di KC clinico).
Abbiamo escluso dall'analisi gli occhi KC che erano stati precedentemente sottoposti a chirurgia oftalmica (reticolazione corneale, anelli corneali o trapianto corneale) e gli occhi con malattia molto avanzata (spessore corneale al minimo <350 µm, idrocheratosi o cicatrici corneali profonde) poiché il gruppo fallisce costantemente "OK" dopo i controlli di qualità della scansione interna.
I dati demografici, clinici e tomografici sono stati raccolti per l'analisi.Per rilevare la progressione di KC, abbiamo raccolto diverse variabili tomografiche tra cui la curvatura corneale massima (Kmax), la curvatura corneale media (Km), la curvatura corneale meridionale piatta (K1), la curvatura corneale meridionale più ripida (K2), l'astigmatismo corneale (Astig = K2 - K1 ).), misurazione dello spessore minimo (PachyMin), altezza corneale posteriore massima (EleBmax), raggio di curvatura posteriore (PRC) 3,0 mm centrato sul punto più sottile, indice D di Belin/Ambrosio (indice D), BFSBR e EleBmax sono stati adattati a BFSB (AdjEleBmax).Come mostrato in fig.1, AdjEleBmax si ottiene dopo aver determinato manualmente lo stesso raggio BFSB in entrambi i test macchina utilizzando il valore BFSR dalla seconda stima.
Riso.1. Confronto delle immagini Pentacam® in posizione eretta posteriore con vera progressione clinica con un intervallo di 13 mesi tra gli esami.Nel pannello 1, EleBmax era di 68 µm al primo esame e di 66 µm al secondo, quindi non c'era progressione in questo parametro.I migliori raggi della sfera forniti automaticamente dalla macchina per ogni valutazione sono rispettivamente 5,99 mm e 5,90 mm.Se clicchiamo sul pulsante BFS, apparirà una finestra in cui è possibile definire manualmente un nuovo raggio BFS.Abbiamo determinato lo stesso raggio in entrambi i test utilizzando il secondo valore del raggio BFS misurato (5,90 mm).Nel pannello 2, il nuovo valore di EleBmax (EleBmaxAdj) corretto per lo stesso BFS nella prima valutazione è di 59 µm, indicando un aumento di 7 µm nella seconda valutazione, che indica la progressione secondo la nostra soglia di 7 µm.
Per analizzare la progressione e valutare l'efficacia delle nuove variabili di studio, abbiamo utilizzato i parametri comunemente usati come marcatori di progressione (Kmax, Km, K2, Astig, PachyMin, PRC e D-Index) così come le soglie descritte in letteratura.anche se non empiricamente).La tabella 1 elenca i valori che rappresentano l'andamento di ciascun parametro di analisi.La progressione di KC è stata definita quando almeno due delle variabili studiate hanno confermato la progressione.
Tabella 1 Parametri tomografici generalmente accettati come marcatori della progressione della progressione RP e soglie corrispondenti descritte in letteratura (sebbene non confermate)
In questo studio, le prestazioni di tre variabili sono state testate per la progressione (EleBmax, BFSB e AdjEleBmax) in base alla presenza di progressione di almeno altre due variabili.I punti di cut-off ideali per queste variabili sono stati calcolati e confrontati con altre variabili.
L'analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software statistico SPSS (versione 27.0 per Mac OS; SPSS Inc., Chicago, IL, USA).Le caratteristiche del campione sono riassunte ei dati presentati come numeri e proporzioni di variabili categoriali.Le variabili continue sono descritte come media e deviazione standard (o mediana e intervallo interquartile quando la distribuzione è asimmetrica).La variazione dell'indice cheratometrico è stata ottenuta sottraendo il valore originario dalla seconda misurazione (ovvero, un valore delta positivo indica un aumento del valore di un particolare parametro).Sono stati eseguiti test parametrici e non parametrici per valutare la distribuzione delle variabili di curvatura corneale classificate come progressive o non progressive, inclusi test t per campioni indipendenti, test U di Mann-Whitney, test chi-quadrato e test esatto di Fisher (se necessario).Il livello di significatività statistica è stato fissato a 0,05.Per valutare l'efficacia di Kmax, D-index, PRC, BFSBR, EleBmax e AdjEleBmax come predittori di progressione individuali, abbiamo costruito le curve delle prestazioni del ricevitore (ROC) e calcolato i punti di taglio ideali, la sensibilità, la specificità, il positivo (PPV) e il predittivo negativo Valore (VAN).) e l'area sotto la curva (AUC) quando almeno due variabili superano determinate soglie (come descritto in precedenza) per classificare la progressione come controllo.
Nello studio sono stati inclusi un totale di 113 occhi di 76 pazienti con RP.La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (n=87, 77%) e l'età media alla prima valutazione era di 24,09 ± 3,93 anni.Per quanto riguarda la stratificazione KC basata sull'aumento della deviazione totale della dilatazione di Belin/Ambrosio (indice BAD-D), la maggioranza (n=68, 60,2%) degli occhi era moderata.I ricercatori hanno scelto all'unanimità un valore di cut-off di 7,0 e differenziato tra cheratocono lieve e moderato secondo la letteratura26.Tuttavia, il resto dell'analisi include l'intero campione.Caratteristiche demografiche, cliniche e tomografiche del campione, inclusi media, minima, massima, deviazione standard (SD) e misurazioni con intervalli di confidenza al 95% (IC95%), nonché la prima e la seconda misurazione.La differenza tra i valori dopo 12 ± 3 mesi è riportata nella tabella 2.
Tabella 2. Caratteristiche demografiche, cliniche e tomografiche dei pazienti.I risultati sono espressi come media ± deviazione standard per variabili continue (*i risultati sono espressi come mediana ± IQR), intervallo di confidenza al 95% (IC 95%), sesso maschile e occhio destro sono espressi come numero e percentuale
La tabella 3 mostra il numero di occhi classificati come progressori considerando ciascun parametro tomografico (Kmax, Km, K2, Astig, PachyMin, PRC e D-Index) separatamente.Tenendo conto della progressione di KC, definita dai cambiamenti osservati in almeno due variabili tomografiche, 57 occhi (50,4%) hanno mostrato progressione.
Tabella 3 Numero e frequenza degli occhi classificati come progressori, tenendo conto separatamente di ciascun parametro tomografico
I punteggi Kmax, D-index, PRC, EleBmax, BFSB e AdjEleBmax come predittori indipendenti della progressione KC sono mostrati nella Tabella 4. Ad esempio, se definiamo un valore soglia per aumentare Kmax di 1 diottria (D) per contrassegnare la progressione, sebbene questo parametro mostra una sensibilità del 49%, ha una specificità del 100% (tutti i casi identificati come progressivi su questo parametro erano infatti veri).progressors sopra) con un valore predittivo positivo (PPV) del 100%, un valore predittivo negativo (NPV) del 66% e un'area sotto la curva (AUC) di 0,822.Tuttavia, il cutoff ideale calcolato per kmax era 0,4, fornendo una sensibilità del 70%, una specificità del 91%, un PPV dell'89% e un VAN del 75%.
Tabella 4 Punteggi Kmax, D-Index, PRC, BFSB, EleBmax e AdjEleBmax come predittori isolati della progressione KC (definita come cambiamento significativo in due o più variabili)
In termini di indice D, il punto di cut-off ideale è 0,435, la sensibilità è 82%, la specificità è 98%, PPV è 94%, VAN è 84% e AUC è 0,927.Abbiamo confermato che dei 50 occhi che sono progrediti, solo 3 pazienti non sono progrediti su 2 o più altri parametri.Dei 63 occhi in cui l'indice D non è migliorato, 10 (15,9%) hanno mostrato una progressione in almeno altri due parametri.
Per la PRC, il valore limite ideale per definire la progressione era una diminuzione di 0,065 con una sensibilità del 79%, una specificità dell'80%, un PPV dell'80%, un VAN del 79% e un'AUC di 0,844.
Per quanto riguarda l'elevazione della superficie posteriore (EleBmax), la soglia ideale per determinare la progressione era un aumento di 2,5 µm con una sensibilità del 65% e una specificità del 73%.Quando regolato al secondo BSFB misurato, la sensibilità del nuovo parametro AdjEleBmax è stata del 63% e la specificità è migliorata dell'84% con un punto di cutoff ideale di 6,5 µm.Lo stesso BFSB ha mostrato un taglio perfetto di 0,05 mm con una sensibilità del 51% e una specificità dell'80%.
Sulla fig.2 mostra le curve ROC per ciascuno dei parametri tomografici stimati (Kmax, D-Index, PRC, EleBmax, BFSB e AdjEleBmax).Vediamo che il D-index è un test più efficace con un AUC più alto (0,927) seguito da PRC e Kmax.L'AUC EleBmax è 0,690.Se regolata per BFSB, questa impostazione (AdjEleBmax) ha migliorato le sue prestazioni espandendo l'AUC a 0,754.Lo stesso BFSB ha un AUC di 0,690.
Figura 2. Curve di prestazione del ricevitore (ROC) che mostrano che l'uso dell'indice D per determinare la progressione del cheratocono ha raggiunto alti livelli di sensibilità e specificità, seguiti da PRC e Kmax.AdjEleBmax è ancora considerato ragionevole e generalmente migliore di Elebmax senza messa a punto BFSB.
Abbreviazioni: Kmax, massima curvatura corneale;Indice D, indice D Belin/Ambrosio;PRC, raggio di curvatura posteriore da 3,0 mm centrato sul punto più sottile;BFSB, più adatto per un dorso sferico;Altezza;AdjELEBmax, angolo di elevazione massimo.la superficie posteriore della cornea è adattata al dorso sferico più adatto.
Considerando EleBmax, BFSB e AdjEleBmax, rispettivamente, abbiamo confermato che 53 (46,9%), 40 (35,3%) e 45 (39,8%) occhi hanno mostrato una progressione per ciascun parametro isolato, rispettivamente.Di questi occhi, 16 (30,2%), 11 (27,5%) e 9 (45%), rispettivamente, non hanno avuto una vera progressione come definito da almeno altri due parametri.Dei 60 occhi non considerati progressivi da EleBmax, 20 occhi (33%) erano progressivi su 2 o più altri parametri.Ventotto (38,4%) e 21 (30,9%) occhi sono stati considerati non progressivi secondo BFSB e AdjEleBmax da soli, rispettivamente, mostrando una vera progressione.
Intendiamo studiare l'efficacia del BFSB e, soprattutto, dell'altezza corneale posteriore massima regolata dal BFSB (AdjEleBmax) come nuovo parametro per prevedere e rilevare la progressione del KC e confrontarli con altri parametri tomografici comunemente usati come marcatori di progressione.Sono stati effettuati confronti con le soglie riportate in letteratura (sebbene non validate), vale a dire Kmax e D-Index.20
Quando si imposta EleBmax sul raggio BFSB (AdjEleBmax), abbiamo osservato un aumento significativo della specificità - 73% per il parametro non aggiustato e 84% per il parametro aggiustato - senza influire sul valore di sensibilità (65% e 63%).Abbiamo anche valutato il raggio BFSB stesso come un altro potenziale predittore della progressione della dilatazione.Tuttavia, la sensibilità (51% vs 63%), la specificità (80% vs 84%) e l'AUC (0,69 vs 0,75) di questo parametro erano inferiori a quelle di AdjEleBmax.
Kmax è un parametro ben noto per predire la progressione di KC.27 Non c'è consenso su quale sia il limite più appropriato.12,28 Nel nostro studio, abbiamo considerato un aumento di 1D o più come una definizione di progressione.A questa soglia, abbiamo osservato che tutti i pazienti identificati come in progressione erano confermati da almeno altri due parametri, suggerendo una specificità del 100%.Tuttavia, la sua sensibilità era relativamente bassa (49%) e la progressione non poteva essere rilevata in 29 occhi.Tuttavia, nel nostro studio, la soglia Kmax ideale era di 0,4 D, la sensibilità era del 70% e la specificità era del 91%, il che significa che con una relativa diminuzione della specificità (dal 100% al 91%), siamo migliorati.La sensibilità variava dal 49% al 70%.Tuttavia, la rilevanza clinica di questa nuova soglia è discutibile.Secondo lo studio Kreps sulla ripetibilità delle misurazioni Pentacam®, la ripetibilità di Kmax era 0,61 nel cancro catarrale lieve e 1,66 nella colpite cesareo moderata,19 il che significa che il valore di cut-off statistico in questo campione non è clinicamente significativo in quanto definisce una situazione stabile.quando il massimo progresso possibile viene applicato ad altri campioni.Kmax, d'altra parte, caratterizza la curvatura corneale anteriore più ripida della piccola regione 29 e non può riprodurre i cambiamenti che si verificano nella cornea anteriore, nella cornea posteriore e in altre aree di pachimetria.30-32 Rispetto ai nuovi parametri posteriori, AdjEleBmax ha mostrato una maggiore sensibilità (63% vs. 49%).20 occhi progressivi sono stati identificati correttamente utilizzando questo parametro e mancati utilizzando Kmax (rispetto a 12 occhi progressivi rilevati utilizzando Kmax invece di AdjEleBmax).Questa scoperta supporta il fatto che la superficie posteriore della cornea è più ripida e più espansa al centro rispetto alla superficie anteriore, il che può aiutare a rilevare i cambiamenti.25,32,33
Secondo altri studi, il D-index è un parametro isolato con la più alta sensibilità (82%), specificità (95%) e AUC (0,927).34 In realtà, questo non è sorprendente, poiché si tratta di un indice multiparametrico.PRC è stata la seconda variabile più sensibile (79%) seguita da AdjEleBmax (63%).Come accennato in precedenza, maggiore è la sensibilità, minore è il numero di falsi negativi e migliore è lo sviluppo dei parametri di screening.35 Pertanto, si consiglia di utilizzare AdjEleBmax (con un taglio di 7 µm per la progressione anziché 6,5 µm poiché la scala digitale incorporata nel Pentacam® non include cifre decimali per questo parametro) invece dell'EleBmax non corretto, che verrà incluso insieme a altre variabili nella valutazione.progressione del cheratocono per migliorare l'affidabilità della nostra valutazione clinica e la diagnosi precoce della progressione.
Tuttavia, il nostro studio deve affrontare alcune limitazioni.Innanzitutto, abbiamo utilizzato solo i parametri di imaging tomografico shapeflug per definire e valutare la progressione, ma altri metodi sono attualmente disponibili per lo stesso scopo, come l'analisi biomeccanica, che può precedere qualsiasi cambiamento topografico o tomografico.36 In secondo luogo, utilizziamo una singola misurazione di tutti i parametri testati e, secondo Ivo Guber et al., la media su più immagini comporta livelli di rumore di misurazione inferiori.28 Mentre le misurazioni con Pentacam® erano ben riproducibili negli occhi normali, erano inferiori negli occhi con irregolarità corneali ed ectasia corneale.37 In questo studio, abbiamo incluso solo occhi con convalida della scansione di alta qualità Pentacam® incorporata, il che significa che è stata esclusa la malattia avanzata.17 Terzo, definiamo i veri progressori come aventi almeno due parametri basati sulla letteratura ma non ancora confermati.Infine, e forse più importante, la variabilità nelle misurazioni Pentacam® è di importanza clinica nella valutazione della progressione del cheratocono.18,26 Nel nostro campione di 113 occhi, quando stratificato secondo il punteggio BAD-D, la maggior parte (n=68, 60,2%) degli occhi era moderata, con il resto subclinico o lieve.Tuttavia, data la piccola dimensione del campione, abbiamo mantenuto l'analisi complessiva indipendentemente dalla gravità della KTC.Abbiamo utilizzato un valore di soglia ottimale per l'intero campione, ma riconosciamo che ciò potrebbe aggiungere rumore (variabilità) alla misurazione e sollevare dubbi sulla riproducibilità della misurazione.La riproducibilità delle misurazioni dipende dalla gravità del KTC, come mostrato da Kreps, Gustafsson et al.18,26.Pertanto, raccomandiamo vivamente che gli studi futuri tengano conto delle diverse fasi della malattia e valutino i punti limite ideali per un progresso appropriato.
In conclusione, la diagnosi precoce della progressione è di fondamentale importanza al fine di fornire un trattamento tempestivo per arrestare la progressione (tramite cross-linking)38 e aiutare a preservare la vista e la qualità della vita nei nostri pazienti.34 L'obiettivo principale del nostro lavoro è dimostrare che EleBmax, sintonizzato sullo stesso raggio BFS tra le misurazioni temporali, ha prestazioni migliori rispetto allo stesso EleBmax.Questo parametro mostra una maggiore specificità ed efficacia rispetto a EleBmax, è uno dei parametri più sensibili (e quindi la migliore efficienza di screening) e quindi un potenziale biomarcatore di progressione precoce.Si consiglia vivamente di creare indici multiparametro.Gli studi futuri che coinvolgono l'analisi della progressione multivariata dovrebbero includere AdjEleBmax.
Gli autori non ricevono alcun sostegno finanziario per la ricerca, la paternità e/o la pubblicazione di questo articolo.
Margarida Ribeiro e Claudia Barbosa sono coautrici dello studio.Gli autori non segnalano alcun conflitto di interessi in questo lavoro.
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